Синдром Ангельмана (Angelman syndrome — AS, синдром «счастливой марионетки» или «счастливой куклы») — это генетическое заболевание, в основе которого лежат морфологические или функциональные нарушения материнской 15-й хромосомы, сопровождающиеся потерей экспрессии гена UBE3A в нервных клетках головного мозга.

Синдром Ангельмана клинически проявляется интеллектуальным дефицитом, задержкой речевого развития, расстройствами развития нервной системы, судорогами и специфическим поведенческим профилем. Болезнь встречается примерно у 1 из 10 000 новорожденных. Средняя продолжительность жизни у больных с AS меньше на 10-15 лет по сравнению со здоровым человеком. Иногда пациенты с AS живут более 70 лет.

1
Причины развития

В основе синдрома Ангельмана лежит патология генетического аппарата, а именно определенного участка (локуса q11-q13) 15-й хромосомы. Дефект возникает по причине такого биологического процесса, как делеция – вида хромосомной перестройки, при которой теряется участок генетического материала, или инактивации (неактивности) генов 15-й хромосомы матери.

Изредка данное расстройство развивается в том случае, когда имеет место отцовская дисомия – наследуются две отцовские копии вместо материнской и отцовской.

На рисунке представлен обобщенный механизм развития заболевания, на котором также представлена информация, демонстрирующая почему у пациента с AS развиваются те или иные симптомы заболевания.

2
Клинические проявления

Признаки синдрома проявляются в период 6-12 месяцев жизни. Его трудно распознать до этого срока, потому что болезнь сопровождается задержкой развития организма: как физического, так и умственного. Явные симптомы AS появляются только по достижении ребенком возраста 2 лет.

Как правило, пациенты с AS имеют счастливый вид. Они любят играть в различные игры и общаться, хотя сначала им может быть несколько трудно установить связь с другими людьми. Поскольку дети с AS постепенно развиваются (у них появляются различные способности и определенный характер), окружающие их начинают лучше понимать.

Специалистами были разработаны критерии диагностики AS. Они представлены в таблице ниже.

Симптомы, полезные в качестве вспомогательных критериев (их отсутствие не исключает диагноз AS)Обязательные признаки (встречаются у 100% пациентов с AS)Часто встречающиеся признаки (более чем у 80% пациентов с AS) Дополнительные признаки (частота встречаемости 20 -80%)
Нормальное течение перинатального периода, окружность головы при рождении соответствует геста­ции, выраженные пороки развития отсутствуютВыраженная задержка психического развитияЗадержка прироста окружности головы, в результате чего формируется абсолютная или относительная микроцефалия (маленький череп) к двухлетнему возрастуПлоский затылок с «канавкой». Прогнатизм (вперед выступающая нижняя челюсть). Косоглазие. Широкий рот с редкими широкими зубами. Сколиоз.
Очевидная задержка развития, начиная с 6-12-месячного возрастаРечевые нарушения (минимальное использование слов или отсутствие речи )Эпилепсия. Появление судорожного синдрома обычно с трехлетнего возраста. Уменьшается тяжесть судорожного синдрома с возрастом, но может проявляться на протяжении всей жизниВысунутый язык, нарушения сосания, особенно в период грудного вскармливания
Отсутствие прогрессирующей потери приобретенных навыковНевербальные коммуникативные навыки развиты лучше, чем вербальныеЭЭГ-паттерн в виде высоко амплитудных разрядов медленных комплексов, острая-медленная волна частотой 2-3 Гц, провоцируемая нередко закрыванием глазЧрезмерное жевание. Частое слюнотечение. Запор. Ожирение (в старшем возрасте)
Нормальные результаты гематологических, метаболических и биохимических лабораторных тестовАтаксия или покачивания вперед, неустой­чивость, неуклюжесть походки. Резкие, быстрые движения-Гипопигментация кожи, светлые волосы и глаза (только в случаях делеции гена)
Отсутствие изменений структуры головного мозга по результатам КТ или МРТ (возможны проявления дисмиелинизации или умеренная кортикальная атрофия)Тремор (дрожание) конечностей-Усиление сухожильных рефлексов с нижних конечностей
-Специфические особенности поведения (частый немотивирован­ный смех, быстрая возбудимость, стереотипии в виде размахивания руками, гиперактивность )-При ходьбе приподнятые плечи и полусогнутые в локтевых суставах руки
---Сверхчувствительность к повышенной температуре окружающей среды
---Повышенное внимание и «притяжение» к воде
---Нарушение сна, снижение потребности во сне

3
Диагностика

Выявить болезнь можно еще до рождения. Для этого существует 2 вида диагностики: инвазивная и неинвазивная. Первый способ до конца безопасным нельзя назвать, потому что для анализа требуется получение околоплодной жидкости путем проникновения в матку. Второй же метод этого не требует. Так, при неинвазивном методе матери достаточно сдать кровь для анализа. Генетиками будет проанализирована структура ДНК младенца, из которой станет понятно, имеет ли он определенные отклонения или нет. Помимо AS, этот тест позволяет диагностировать и другие синдромы, такие как:

  • Дауна;
  • Эдвардса;
  • Патау;
  • Прадера-Вилли.

Родителям поначалу необходимо следить за проявлением эмоций, выражением лица младенца, движениями конечностей, за поведением. Диагноз пациенту в большинстве случаев выставляется значительно позже, приблизительно к 3-7 годам. Признаки дефекта ярко выражены к этому моменту. То, с какой скоростью будет проходить развитие заболевания, зависит от характера генетического повреждения. Поэтому одни больные могут вести достаточно самостоятельную жизнь, другие же не способны будут даже нормально говорить.

4
Лечение

Проблема лечения синдрома Ангельмана заключается в том, что на сегодняшний день доступные эффективные лекарства отсутствуют. То есть все методы терапии направлены на поддержание нормального состояния пациента и, преимущественно, являются симптоматическими. Так, эпилепсию можно контролировать с помощью одного или нескольких типов противосудорожных лекарств.

Хотя при определении необходимого для синдрома Ангельмана вида противосудорожного препарата возникают определенные трудности, связанные с наличием нескольких типов приступов судорог, а не одного, как при обычной эпилепсии.

Часто болезнь влияет именно на процесс сна, и многие пациенты с AS спят в день не более 5 часов. Рекомендуют для лечения этих нарушений применение Дифенилгидрамина, введение Мелатонина (0,3 мг) за один час до сна. Использование седативных средств не показано, потому что они вызывают негативные побочные эффекты.

Для стимуляции нормальной работы кишечника используются часто мягкие слабительные лекарственные средства. А выполнение физиотерапии на ранней стадии болезни позволяет поддерживать функционирование суставов. Что же касается терапии повышенного слюнотечения, то применение на сегодняшний день оперативного (реимплантация слюнных протоков) или местного (применение лекарственных средств, которые подавляют слюнообразование, например, Скополамина) лечения неэффективно.

Определенное место в терапии болезни занимает организация режима и психологическая поддержка. В периоде грудного возраста особое внимание уделяется индивидуализации режимов вскармливания грудью. При неэффективности рекомендуется кормление с использованием соски. Могут потребоваться специальные соски и другие стратегии управления несогласованного или слабого сосания. У детей старшего возраста необходимо организовывать жизненное пространство с учетом их двигательных особенностей (безопасная мебель, эргономичное ее расположение, индивидуальные по форме и особо устойчивые стулья и др.). Особенностью логопедической помощи пациентам с AS считают ее направленность на невербальные методы общения.

В настоящее время разрабатываются новые лекарственные средства, которые бы способствовали усилению экспрессии гена UBE3A. Попытка применения диетических добавок (Бетаин, Метафолин, Креатин и витамин B12) не привела к должному эффекту на ферментном уровне и не способствовала уменьшению тяжести клинических проявлений AS. Хотя у некоторых пациентов наблюдалась тенденция к улучшению состояния при назначении Бетаина и фолиевой кислоты.

Одним из прогрессивных направлений медикаментозного лечения AS является терапия, которая способствует восстановлению дендритных отростков нервных клеток. Так, было обнаружено, что Миноциклина гидрохлорид (антибиотик из группы тетрациклинов), легко проникающий в центральную нервную систему, выполняет эти функции. Он изменяет структуру дендритных шипов нервных клеток гиппокампа, что сопровождается восстановлением синаптической пластичности и улучшением памяти. Назначение Миноциклина детям вызывает достоверное улучшение адаптивного поведения.